​

Nöroendokrin tümörler (NET), vücutta hormon salgılayan hücrelerle sinir hücrelerinin birleşim bölgelerinde bulunan ve sinirsel uyarılarla hormonların salgılanmasını sağlayan hücrelerdir. Bu hücreler vücudun her yerinde olduğundan NET ler vücuttaki herhangi bir organdan kaynaklanabilirler. Ancak en sık sindirim sistemi, pankreas ve akciğerden köken alırlar. NET lerin sıklığı son 30 yılda yaklaşık 5 kat artış göstermiştir. Bu artışın bir kısmının tümörlerin tomografi, emar ve PET-CT gibi yöntemlerle daha iyi saptanmasına, bir kısmının ise tümördeki gerçek artışa bağlı olduğu düşünülmektedir. Yine de NET ler, diğer kanser türlerine göre daha az rastlanan kanserlerdir. Ancak, hastalar daha uzun süre yaşadıklarından, toplumda NET lü hastaların sayısı (prevalans) artmaktadır.

 

NET lerin önemli bir kısmı iyi huylu ve metastaz yapmayan türdendir. Bir kısmı ise metastaz yapabilir ancak çok yavaş seyirlidir. Klasik kanserlerin aksine, çoğunluğu yavaş seyir gösterdiğinden özellikle ince barsaktan kaynaklanan NET lere kanserimsi anlamında "karsinoid tümör" de denmektedir. Ancak, bazı NET ler klasik kanserler gibi agresif bir seyir gösterirler. NET lerin nasıl bir seyir göstereceği, biyopsi materyallerinin patolojik incelemesiyle az çok anlaşılabilir. Patolojik incelemede, tümörün grade' i (kanser hücresinin normal hücrelerden farklılık derecesi), hücrelerin bölünme (mitoz) hızı, ölü doku (nekroz) olup olmadığı ve yine hücrelerin bölünme hızını gösteren Ki-67 proteininin miktarına bakarak NET ler iyi, orta ve kötü diferansiye olarak 3 gruba ayrılırlar. Buna göre, iyi diferansiye NET ler en yavaş, kötü diferansiye olanlar ise en agresif seyir gösterirler.

 

Belirtileri nelerdir?

NET lerin çoğunluğu hormon salgılamaz ve herhangi bir belirti vermez. Bu tür tümörler, hastada başka nedenlerden dolayı yapılan ultrason, tomografi ve emar gibi incelemelerde tesadüfen saptanırlar ve yapılan iğne biyopsisi ile NET tanısı konur. Ancak, NET ler bazı hastalarda hormon salgılayabilirler ve salgılanan hormonun cinsine göre hastalarda çeşitli yakınmalara yol açabilirler. Örmeğin, pankreasta insülin salgılayan bir NET (insülinoma) kan şekerinde ani düşmelere ve bayılmalara neden olabilir. Midede asit salgısını artıran "gastrin" hormonunu salgılayan bir NET ise (Zollinger-Ellison Sendromu), mide ve barsakta çok sayıda ülser oluşturabilir ve buna bağlı karın ağrısı ve mide kanamalarına neden olabilir. Serotonin hormonu salgılayan NET ise, hastada yüz kızarması, ishal, tansiyon yükselmesi, çarpıntı ve aritmi ataklarına sebep olabilir. Bu tür şikayetleri olan hastalarda da yine ultrason, tomografi ve emar gibi incelemeler yapılır ve saptanan kitlelerden iğne biyopsisi yapılarak NET tanısı konabilir. Biyopsi NET lerde sadece tanı koymakla kalmaz, aynı zamanda grade, mitoz hızı, nekroz ve Ki-67 gibi faktörlere bakarak tümörün yayılma hızı konusunda da fikir verir ve tedaviyi yönlendirir.

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

 

Bazen NET ler aynı hastada hatta aynı kitle içinde hem yavaş seyirli hem de agresif tümör alanları içerebilirler (tümör heterojenitesi). Bunun sonucu olarak, bazen hastadaki tümörler genel olarak küçülürken bazı tümörlerin büyüdüğü, ya da aynı tümörün bir kısmının uygulanan tedaviyle küçülürken kalan kısmının büyüdüğü görülebilir. Böyle durumlarda, büyüyen kısımlara yeniden iğne biyopsisi yaparak tümörü incelemek gerekebilir. 

 

Evreleme

NET lerin evrelemesinde en yararlı yöntemler iğne biyopsisi ve görüntüleme bulgularıdır. Biyopsi ile, NET ün iyi, orta ve kötü diferansiye formları ayırt edilirken tomografi, emar ve PET-CT gibi görüntüleme teknikleriyle tümörün yaygınlığı değerlendirilir. NET ler, bazen tek bir organda (tiroid, mide, barsak, pankreas gibi) olabilirler. Ancak, özellikle kötü diferansiye NET lerin çoğu tanı anında başta karaciğer olmak üzere uzak organlara yayılmış durumdadırlar. Tümör yaygınlığını saptamada kullanılan klasik yöntemler tomografi ve emardır. Klasik PET-CT (FDG PET), iyi ve orta diferansiye NET leri iyi göstermez, ancak kötü diferansiye yani agresif seyirli NET leri göstermede oldukça başarılıdır. İyi-orta diferansiye NET leri göstermede günüzde en başarılı yöntem gallium 68 PET-CT dir. Bu yöntemde, NET hücrelerinin yüzeylerinde bulunan somatostatin reseptörleri hem tanı hem de tedavi için kullanılır. Ga-68 DOTATATE isimli bir protein bu reseptörlere bağlanarak PET-CT de tümörleri görünür hale getirir. Bu yöntemle, tomografi, emar ve klasik PET-CT de görülemeyen NET metastazları da saptanabilir. Gallium 68 yerine, yüksek dozda radyasyon veren Lutesyum 177 isimli bir radyoizotop verilirse, bu madde NET hücrelerindeki reseptörlere yapışarak onları tahrip de edebilir (Lutesyum DOTATATE tedavisi).

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

 

 

 

​

​

​

​

Nasıl tedavi edilir? 

Biyopsi ve görüntüleme yöntemleriyle NET ün diferansiyasyonu ve yaygınlığı değerlendirildikten sonra tedaviye geçilir. Nadiren, tümör tek bir organda olabilir ve bu durumda cerrahi operasyon ya da perkütan ablasyon uygulanarak tümör ortadan kaldırılabilir. Perkütan ablasyon, minimal invaziv olması, tekrarlanabilmesi ve düşük riski nedeniyle özellikle bazı hastalarda tercih edilebilir.

 

​

​

​

​

​

 

 

 

 

 

 

 

NET lü hastaların çoğunda tanı anında başta karaciğer olmak üzere uzak organlara metastaz vardır. Bu hastalarda öncelikle ilaç tedavileri verilir; orta-kötü diferansiye NET lerde ocreotide ve lanreotide gibi somatostatin reseptör analogları verilebilir. İyi-orta diferansiye olanlarda ise önce Ga-68 PET-CT çekilerek tümör hücrelerinde somatostatin reseptörlerinin miktarı araştırılır. Ga-68 PET de yoğun tutulum varsa (reseptör fazla demektir) Lutesyum DOTATATE verilerek hedefe yönelik bir tedavi uygulanır. Bu tedavide yüksek doz radyasyon içeren Lutesyum 177 izotopu NET hücrelerinde bulunan somatostatin reseptörlerine yapışır ve radyasyonla tümör hücresini tahrip eder. Bu tedaviyi  atardamardan direkt tümöre uygulayarak (İntraarteryel lutesyum) etkinliğini daha da artırmak mümkündür.

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

NET lerin karaciğer metastazlarında yeni tedaviler

NET hastalarının %90 ından fazlasında, hastalığın herhangi bir aşamasında karaciğer metastazları gelişir. Metastazlar sadece karaciğerde olabildiği gibi karaciğerle beraber başka organlarda da olabilir. Ancak her durumda, karaciğer metastazlarının daha agresif olarak tedavi edilmesi gerekir çünkü sağkalımı etkileyen en önemli faktörlerden birisi karaciğer metastazlarının durumudur.

​

Metastazları sadece karaciğerde olan ya da ağırlıklı olarak karaciğerde olan NET hastalarında, öncelikle kemoterapi ya da Lutesyum tedavisi uygulanır. Lutesyum tedavisinin karaciğer atardamarından verilmesi tedavi etkinliğini daha da artırabilir. Ayrıca metastazlar sayıca az ise radyofrekans, mikrodalga ve kriyoablasyon gibi perkütan ablasyon yöntemleri tercih edilebilir. Perkütan ablasyon bazı durumlarda metastazlarla birlikte primer tümörlere de uygulanabilir. 

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

 

 

 

 

Bu tedavilere uygun olmayan ya da bu tedavilerden yeterince yarar görmeyen hastalarda ise düz (bland) embolizasyon, radyoembolizasyon ve kemoembolizasyon gibi transarteryel tedaviler uygulanır. Transarteryel (atardamardan uygulanan) tedaviler NET metastazlarında oldukça etkilidir çünkü: 

1. Karaciğerin normal dokusu ile tümör dokusu ayrı atardamarlardan beslenirler; karaciğerin atardamarı olan hepatik arter normal dokuları %30 oranında beslerken NET leri ise %99 oranında besler. Dolayısıyla, hepatik arterden yapılan bu transarteryel tedaviler normal dokuya fazla zarar vermeden direkt olarak NET hücrelerini öldürürler.

2. NET kitleleri tıpkı hepatoselüler kanser gibi damardan zengin (hipervasküler) yapıdadır ve transarteryel tedavilerde enjekte edilen tanecikleri bir sifon gibi kendilerine çekerler. Böylece tanecikler diğer dokulara göre çok daha fazla oranda NET kitlelerine gider ve tümörlere daha fazla etki gösterirler.

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

 

NET ün karaciğer metastazlarında en çok kullanılan yöntem kemoembolizasyondur. Kemoembolizasyonda, doksorübüsin adlı kemoterapi ilacı ya ilaç salınımlı taneciklere (Drug Eluting Beads) yüklenir ya da tümör hücreleri tarafından tutulan lipiodol isimli bir madde ile karıştırılır ve hepatik arterden tümörleri besleyen damarlara verilir. Böylece, hem besleyici damarları tıkanarak tümörler kansızlaştırılır hem de doksorübüsin ilacı günlerce tümörlerin içine salınmış olur. NET lerde her iki kemoembolizasyon yöntemi de başarıyla kullanılmıştır. Kemoembolizasyon yanında, düz (ilaçsız) embolizasyon da bu hasta grubunda uygulanmış ve oldukça başarılı sonuçlar alınmıştır. Özellikle 100 mikrondan küçük tanecikler kullanıldığında, düz embolizasyonun kemoembolizasyon kadar etkili olduğu, yan etkilerinin ise minimal olduğu bazı çalışmalarda bildirilmiştir. 

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

NET ün karaciğer metastazlarında etkili bir başka yöntem de radyoembolizasyondur (TARE ya da SIRT). Bu yöntemde, Yttrium 90 adlı radyoaktif izotop 50 mikron çaplı özel taneciklere yüklenir ve hepatik arterden tümörü besleyen damarlara enjekte edilir. Böylece, sağlam karaciğer ve çevredeki organlar korunarak klasik radyoterapiye göre çok daha yüksek bir radyasyon dozu tümörlere verilebilir. Radyoembolizasyonun, NET karaciğer metastazlarında etkili ve emniyetli olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir.

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

 

 

Birçok kanser türünde olduğu gibi, NET lerde de minimal invaziv tedaviler bazı durumlarda tam kür sağlamakta, bazı durumlarda da hastanın yaşam süresini ve kalitesini artırmaktadır. Bu hastalarda hangi aşamada hangi tedavinin uygulanacağı bu tür tedaviler konusunda deneyimli bir ekip tarafından belirlenmelidir.